肝细胞癌是成人最常见的原发性肝癌，预后差，对部分确诊时已失去手术机会的不可切除肝细胞癌（uHCC）患者而言，预后更加堪忧。因此，在延长总生存（OS）和优化患者预后等方面仍存在巨大未被满足的临床需求。瑞戈非尼作为有效、安全的肝癌标准二线治疗药物，已获得国内外权威指南的一致推荐。2022年9月2日，国际肝癌协会（ILCA）年会公布了大型观察性REFINE研究的最终分析结果。【肿瘤资讯】特邀该研究中国主要研究者之一——北京协和医院毛一雷教授为大家详细介绍该项真实世界研究（RWS）相关信息，分享前沿学术资讯。

毛一雷主任医师，教授，博士生导师

北京协和医院
中国医师协会肝脏外科医师委员会副主任委员
外科技术创新与推广分会会长
中国抗癌协会肝癌专业委员会常务委员
中华外科协会肝脏学组委员
中华肿瘤学会肝癌学组委员
卫生部肝癌规范诊疗专家组专家
国际肝胆胰协会中国分会委员 在国际、国内著名杂志发表100余篇论文，任国内 11家核心杂志的副主编和编委,美国Journal of Gastrointestinal Surgery编委

重在真实，研究基线更加贴合实际
全面优势，瑞戈非尼兼顾疗效安全

2022年9月，大型观察性REFINE研究的终期分析结果重磅公布。您作为中国的主要研究者之一，能否向大家详细介绍一下该项真实世界研究的相关具体信息？

  毛一雷教授：REFINE研究是一项国际性、前瞻性、观察性RWS，是获批药物治疗uHCC患者最大的观察性研究之一，在欧洲、北美、亚洲、中东和北非等20个国家和地区进行，旨在评估瑞戈非尼在uHCC患者中的安全性和有效性。研究纳入了在入组前由主治医生根据当地卫生部门批准的说明书决定接受瑞戈非尼治疗的uHCC患者，其中84%为应用瑞戈非尼进行二线治疗的患者，还有14%的患者为后线治疗，相较瑞戈非尼Ⅲ期RESORCE临床研究，REFINE入组人群更贴近临床客观情况，可评估患者共1005例。研究的主要终点为安全性，包括治疗相关紧急不良事件（TEAEs）发生率和TEAEs引起的剂量调整。次要终点包括总生存（OS）、无进展生存（PFS）和治疗持续时间（DOT）。

III期RESORCE研究的良好结果为瑞戈非尼临床应用打下了坚实基础，此次REFINE最终分析出炉，能在哪些方面进一步为临床用药提供有价值的参考？真实世界研究具有怎样的意义？

  毛一雷教授：首先，此次REFINE研究中纳入了许多Ⅲ期RESORCE研究中排除的人群，比如此前接受过免疫治疗、美国东部肿瘤协作组活动状态评分（ECOG PS）≥2、Child-Pugh B/C肝功能，及对索拉非尼不耐受的患者，患者群体更广泛、对前线治疗的限制更小，先前接受过免疫治疗的患者甚至达10%，也反映了RWS中更宽泛的入组标准，为更广泛的晚期肝癌患者提供了支持。其次，REFINE研究结果为系统治疗的最佳排序提供了有价值的真实世界数据支持，以确保患者能够从所有可能的选择中获益，并帮助提高uHCC患者总体生存率。

  RWS结果对临床决策也是一种真实世界证据（RWE）补充，随机对照试验（RCT）严苛的入排标准使试验人群不完全贴合真实用药人群，有限样本量和较短的随访时间导致对TEAEs的探测不足，因此具有其局限性。RWE与RCT结果能够形成一条综合、完整而严谨的证据链，是药物监管决策证据的组成部分，并且提高药物研发和监管的科学性和效率。在今年ASCO大会上，有多项瑞戈非尼联合免疫药物治疗uHCC的RWS入选。在一项瑞戈非尼联合PD-1抑制剂治疗uHCC的RWS中，联合治疗组客观缓解率（ORR）达40%，相较单药治疗组，联合治疗组PFS显著增长（11.5个月 vs. 5.1个月），同时并未增加安全风险。这些振奋人心的研究结果均为瑞戈非尼的临床应用提供了极具价值的借鉴。

在此次公布的REFINE终期分析中，能否请您向大家介绍一下有哪些值得关注的研究结果？

  毛一雷教授：在疗效方面，所有患者结果显示，起始瑞戈非尼治疗的所有患者和此前使用索拉非尼后接受瑞戈非尼作为二线治疗的患者，其中位总生存（mOS）分别为13.2个月（95% CI 11.6~14.8个月）和13.9个月（95% CI 12.2~15.3个月）；在822例接受瑞戈非尼二线治疗的患者中，索拉非尼序贯瑞戈非尼的mOS超过两年（25.3个月；95% CI 24.0~27.5个月）。在安全性方面，REFINE终期结果与Ⅲ期RESORCE临床研究一致，整体不良事件可控、可管理，患者耐受良好。

  根据对患者OS的分层分析：索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗的患者二线mOS为13.9个月，一线非索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗患者的二线mOS达17.4个月；亚洲人群mOS有更优异的生存获益（15个月vs.11.4个月），该结果与2020年ESMO大会上公布的亚洲人群中期分析结果一致（亚洲人群：16.3个月vs.全球队列：13.2个月），提示亚洲人群对瑞戈非尼具有较好的耐受性。Child-Pugh A级肝功能患者的mOS达15.5个月，基线ALBI等级为1级的患者mOS达20.2个月，均提示了更早接受瑞戈非尼治疗的生存获益。值得注意的是，根据2020年ESMO大会上公布的亚洲人群中期分析，70%的患者应用瑞戈非尼的起始剂量为160mg，而这一数据在全球人群中仅为47%，这提示不同起始剂量也可能导致亚洲人群与总体人群最终的疗效差异，临床治疗中，药物在足够剂量的前提下才会具有更强大的抗肿瘤活性，发挥更佳抗肿瘤效果。亚洲患者对瑞戈非尼的良好耐受在REFINE研究中再获证实，最终助益患者生存。

强大疗效与良好耐受相辅相成

瑞戈非尼更多治疗方案值得期待

根据此次终期分析结果，您认为对临床用药具有怎样的启示？您对未来瑞戈非尼的临床用药有何展望？

  毛一雷教授：此次REFINE研究结果带来了许多令人振奋的信息和证据。首先，不论是序贯二线用药还是后线用药都有良好疗效，证明了瑞戈非尼在晚期肝癌领域无可置疑的治疗地位，为uHCC患者提供了很好的治疗选择。事实上，近年来多项RWS都不断证实瑞戈非尼在生存获益上“步步登高”，应用瑞戈非尼的患者OS在真实世界中被不断验证与提升，众多研究显示瑞戈非尼二线OS平均能达到一年半左右。

  其次，瑞戈非尼具有良好的患者耐受性。临床一致认可索拉非尼较小的副作用，而瑞戈 非尼的副作用甚至小于索拉非尼。在目前非常热门的靶免联合治疗中，部分患者因不耐受较大的药物治疗副作用，不得不减少剂量甚至终止治疗，这对抗肿瘤治疗来说非常可惜。但在瑞戈非尼的应用中，大部分患者耐受良好，这是此次REFINE研究终期结果体现的重要方面，对于选择瑞戈非尼用于靶免联合治疗也是一个有力参考。在今年ASCO大会报道的多项瑞戈非尼联合免疫药物治疗一线进展的uHCC研究中，二线使用瑞戈非尼能为患者带来明显临床获益，联合免疫二线治疗ORR高达46.2%，联合免疫加局部二线治疗ORR高达71.7%，明显高于Ⅲ期RESORCE临床研究；且PFS可达7.9~12.7个月。研究 证实，作为靶点丰富的TKI药物，瑞戈非尼独特抑制CSF1/CSF1R，能够解除免疫抑制，同时通过靶向RAF下调多种免疫因子表达，直击免疫耐药，达到免疫增敏的协同作用，这也是瑞戈非尼作为靶免强强联合的机制基础。
  最后，瑞戈非尼作为各大权威指南一致推荐的标准二线用药，在实际临床应用中，还可以尝试尽可能将瑞戈非尼往前线治疗应用。基于个人临床经验，越早换用瑞戈非尼，越能收获更好的疗效。当患者身体基础条件以及肿瘤生物学特性发生变化后，再应用瑞戈非尼的效果可能会大打折扣。因此，我们提倡临床在条件允许的前提下尽早使用瑞戈非尼，也期待未来瑞戈非尼在靶免联合治疗方面的无限可能。