近年，温州医科大学药学院李校堃院士团队与美国纽约大学医学中心研究人员解析出一种被称作α-Klotho的蛋白的分子结构，以及如何协助传递一种延缓衰老的激素信号。该研究结果于2018年发表在国际顶级综合性学术期刊Nature（影响因子40）。2010届校友陈高帜教授为该论文第一作者。  

  作为FGF（成纤维细胞生长因子）领域里程碑式的发现，该项研究驳斥了一项存在了20年的猜测——以古希腊神话中纺织生命之线的女神klotho的名字命名的αKlotho是一种可以独立发挥衰老调节的因子。从解析的三元复合物结构中可以清楚的看出αKlotho作为一种非酶活蛋白，它的所谓调节衰老的功能则是与FGF23和FGFR1形成复合体并协助后两者来实现的。由于已有的研究证明FGF23在体内的异常表达与肾病的发生发展有密切的关系，是慢性肾病的关键治疗靶点，因此该项研究为新型肾病诊断试剂和治疗药物的设计和开发提供了清晰的结构蓝图。这项研究还颠覆性的指出肝素这一广泛存在于人体多种器官的多糖对内分泌FGF家族活性发挥同样是必须的，进而明确了肝素是庞大的生长因子家族所有成员促进受体二聚化并产生相应生物学功能的“万能钥匙”。

klotho-FGFR-FGF23-HS对称的四元复合物模型

(图片来自nature, doi:10.1038/nature25451)

Abstract

The ageing suppressor α-klotho binds to the fibroblast growth factor receptor (FGFR). This commits FGFR to respond to FGF23, a key hormone in the regulation of mineral ion and vitamin D homeostasis. The role and mechanism of this co-receptor are unknown. Here we present the atomic structure of a 1:1:1 ternary complex that consists of the shed extracellular domain of α-klotho, the FGFR1c ligand-binding domain, and FGF23. In this complex, α-klotho simultaneously tethers FGFR1c by its D3 domain and FGF23 by its C-terminal tail, thus implementing FGF23–FGFR1c proximity and conferring stability. Dimerization of the stabilized ternary complexes and receptor activation remain dependent on the binding of heparan sulfate, a mandatory cofactor of paracrine FGF signalling. The structure of α-klotho is incompatible with its purported glycosidase activity. Thus, shed α-klotho functions as an on-demand non-enzymatic scaffold protein that promotes FGF23 signalling.

李校堃院士团队陈高帜教授课题组以结构生物学为主要抓手，瞄准疾病发生发展过程中的关键信号调节蛋白，通过结构生物学研究阐明该功能性蛋白靶点的结构特征及其传递上下游信号的分子机制，再结合药物化学或生物化学，基于获得的结构特征针对性的设计并合成小分子化合物用于调控该关键信号通路，最后通过药理学和化学生物学阐明潜在活性药物的药理作用机制、明确其直接作用位点，并确证该位点作为药物设计靶点的可行性。凭借这种“基于结构的药物发现”研究模式，促进我国具有自主知识产权的新作用机制和新结构的first-in-class药物研究与开发。

文章链接：https://www.nature.com/articles/nature25451